Efectos del arsénico sobre la adenohipófisis. Mecanismos de acción

TL;DR: El iAs redujo la viabilidad celular adenohipofisaria, efecto debido principalmente a the induccion of apoptosis, y un incremento de las especies reactivas del oxigeno, the despolarizacion del potencial de the membrana mitocondrial y un aumento en the expresion del ARNm de MT-1 y HO-1.

Abstract: Introduccion: El arsenico es un metaloide ampliamente distribuido en el ambiente el cual presenta potentes efectos toxicos. La contaminacion provocada por arsenico inorganico (iAs) es uno de los mayores problemas sanitarios a nivel mundial. Si bien se han reportado efectos adversos del iAs sobre la funcion reproductiva, poco se conoce de sus acciones sobre la liberacion hormonal y la fisiologia adenohipofisaria. Objetivos: 1) Estudiar el efecto citotoxico del iAs sobre la fisiologia adenohipofisaria y caracterizar los mecanismos de accion. 2) Investigar el papel del iAs como agente xenoestrogenico en la adenohipofisis y el utero. Resultados: 1) La exposicion al iAs, a traves del agua de bebida en diferentes concentraciones (5, 25 o 100 ppm) durante 30 dias en ratas machos, disminuyo los niveles plasmaticos de prolactina (PRL) en forma dosis dependiente, mientas que la hormona luteinizante (LH) se vio afectada solo con la maxima concentracion utilizada. La administracion del metaloide in vivo altero la expresion del ARNm de genes de respuesta al estres oxidativo en la adenohipofisis sugiriendo que, en estas condiciones, el iAs induce estres oxidativo en la glandula. Confirmando los resultados in vivo, el iAs, en concentraciones micromolares, disminuyo la liberacion de PRL en forma tiempo-dependiente sin afectar la de LH en cultivos primarios de celulas adenohipofisarias. Ademas, el iAs redujo la viabilidad celular adenohipofisaria, efecto debido principalmente a la induccion de apoptosis. Este proceso se caracterizo por un incremento de las especies reactivas del oxigeno, la despolarizacion del potencial de la membrana mitocondrial y un aumento en la expresion del ARNm de MT-1 y HO-1. El tratamiento con el antioxidante Nacetilcisteina previno el efecto citotoxico y la inhibicion de la liberacion de PRL inducida por iAs. 2) La administracion del iAs a dosis bajas (0,1 ppm) durante 30 dias a ratas hembras ovariectomizadas (OVX) indujo la aparicion de proestros y estros respecto al control OVX. En la adenohipofisis, se observo un estimulo en la proliferacion celular, especialmente de los lactotropos y un incremento en la secrecion de PRL. Este metaloide tambien regulo la expresion proteica del REa y de su variante truncada. En el utero, la exposicion al metaloide causo modificaciones citoestructurales mostrando un incremento del area glandular y de la altura del epitelio. Ademas, el iAs altero la expresion del REa en las celulas epiteliales y en el estroma. Conclusiones: El iAs es un disruptor endocrino cuyos efectos varian con la dosis y el tiempo de exposicion. A concentraciones micromolares, el iAs induce apoptosis e inhibe la secrecion de prolactina. La generacion de estres oxidativo parece ser el principal mediador de los efectos toxicos del metaloide. Por otro lado, a concentraciones mas bajas, el iAs reproduce las acciones del estrogeno, estimulando la proliferacion celular en tejidos hormona-dependientes.