Abstract: Rivaroxaban (Xarelto) is a novel, oral, direct Factor Xa (FXa) inhibitor in late-stage development for the prevention and treatment of thromboembolic disorders. Rivaroxaban inhibits clot-associated and free FXa activity, and prothrombinase activity, and reduces thrombin generation. In animal models, rivaroxaban prevented venous and arterial thrombosis, and was effective at treating venous thrombosis. Rivaroxaban has high oral bioavailability, a rapid onset of action and predictable pharmacokinetics. In phase II studies, rivaroxaban was effective and well tolerated for the prevention of venous thromboembolism (VTE) after major orthopaedic surgery, and for the treatment of deep vein thrombosis. In a phase III study, rivaroxaban demonstrated significantly superior efficacy to enoxaparin for thromboprophylaxis after total knee arthroplasty, with similar low bleeding. Rivaroxaban is also being assessed for the treatment and secondary prevention of VTE, prevention of stroke in patients with atrial fibrillation and secondary prevention in patients with acute coronary syndrome. Rivaroxaban is a promising alternative to current pharmacological agents for thromboembolic disorders.

Abstract: In dieser Studie wurden zwei Methoden evaluiert und verglichen, welche die Wirkung von Azetylsalizylsaure (ASS) auf die Thrombozytenaggregation im Vollblut erfassen. Die In-vitro-Blutungszeit wurde im PFA-100 (Dade Behring, Marburg) mit der Kollagen/Adrenalin-Messzelle im Zitratblut bestimmt. Die Vollblutaggregation wurde am Multiplate- System (Dynabyte medical, Munchen) mit Hirudinblut (25 μg/ml) bestimmt. Zur Aggregation wurden die Induktoren Arachidonsaure (ASPItest), Kollagen (COLtest) sowie TRAP-6 (thrombin receptor activating peptide, TRAPtest) eingesetzt. Nach Aufklarung und Einwilligung wurden zur Analyse der In-vitro-Blutungszeit sowie der Vollblutaggregometrie Zitratblut und Hirudinblut von 76 Patienten mit koronarer Herzkrankheit, die unter langfristiger Azetylsalizylsaure- Behandlung standen (ASS-Patienten), entnommen. Zusatzlich wurde von 57 gesunden Blutspendern Hirudinblut fur die Vollblutaggregometrie entnommen. Im PFA-100 betrugen die Verschlusszeiten der ASS-Patienten 273 ± 49 s. Basierend auf dem Grenzwert (cut-off) von 170 s wurde bei 5 von 76 Patienten kein Ansprechen des Tests auf die ASS-Therapie nachgewiesen (Aspirin-Non-Response). Die Vollblutaggregometrie war bei den ASS-Patienten im Vergleich (vs. AUC-Werte) zu den Blutspendern in TRAPtest vergleichbar, hingegen im COLtest und ASPItest signifikant vermindert (p

Abstract: The findings of a large prospective study designed to identify primary and/or secondary haemostatic disorders before surgical interventions are presented. A total of 5649 unselected adult patients were enrolled to identify impaired haemostasis before surgical interventions. Each patient was asked to answer a standardized questionnaire concerning bleeding history. Activated partial thromboplastin time (aPTT), prothrombin time (PT), and platelet counts (PC) including PFA-100 (platelet function analyzer): collagen-epinephrine (C/E), and collagen-ADP (C/ADP) were routinely done in all patients. Additional tests, bleeding time (BT), von Willebrand factor (VWF:Ag, VWF:Rcof) and a further haemostaseological diagnostic was performed only in patients with a positive bleeding history and/or evidence of impaired haemostasis; e.g., drug ingestion. The bleeding history was negative in 5021 patients (88.8%) but positive in the remaining 628 (11.2%). Impaired haemostasis could be verified only in 256 (40.8%) of these patients. The vast majority was identified with PFA-100: C/E (n = 250; 97.7%). The sensitivity of the PFA-100: collagen-epinephrine was the highest (90.8%) in comparison to the other screening tests (BT, aPTT, PT, VWF : Ag). The positive predictive value (to detection of impaired haemostasis) of the PFA-100: collagen-epinephrine with the standardized questionnaire was high (82%), but the negative predictive value was higher (93%). The use of a standardized questionnaire and, if indicated, the PFA-100: C/E and/or other specific tests not only ensure the detection of impaired haemostasis in almost every case but also a significant reduction of the costs. Based on these data, national regards are formulated or under construction.

Abstract: This review focuses on the role of vascular oxidative stress in the development and progression of endothelial dysfunction. We discuss different sources of oxidative stress in the vessel wall, oxidative stress and coagulation, the role of oxidative stress and vascular function in arteries and veins, the flow-dependent regulation of reactive oxygen species, the putative impact of oxidative stress on atherosclerosis, the interaction of angiotensin II, oxidative stress and endothelial dysfunction, and clinical implications.

Abstract: Unter Therapie mit unfraktioniertem oder niedermolekularem Heparin treten haufig unerwunschte Arzneimittelwirkungen auf, die eine Fortsetzung der Therapie unmoglich machen. Insbesondere bei Schwangeren mit thromboembolischen Komplikationen kann es schwierig sein, ein geeignetes alternatives Antikoagulans zu finden, wenn zusatzlich eine Heparinunvertraglichkeit vorliegt. Fur den Einsatz von Danaparoid in der Schwangerschaft gibt es nur wenige Daten. Die Hauptgrunde in den untersuchten 59 Schwangerschaften fur eine Heparinunvertraglichkeit waren entweder eine HIT II bei 37/59 (62,7%) Schwangeren, oder eine kutane Nebenwirkung in 19/22 (86,4%) der nicht HIT-assoziierten Schwangerschaften (22/59, 37,3%). Ergebnisse: 40/59 Schwangerschaften konnten unter Danaparoid erfolgreich ausgetragen werden, bei 16/19 wurde die Therapie aufgrund unerwunschter Arzneimittelwirkungen beendet. Funf Patientinnen zeigten Blutungskomplikationen, die ebenso wenig Danaparoid-assoziiert waren wie die berichteten sechs Aborte und eine Abruptio. In 31/59 (52,5%) Schwangerschaften traten unerwunschte Arzneimittelwirkungen auf, 14/31 (45,2%) liesen sich auf Danaparoid zuruckfuhren. In funf Nabelschnurblut- und vier Brustmilchproben konnte keine Anti- Xa-Aktivitat gemessen werden. Schlussfolgerung: Danaparoid kann zur alternativen Antikoagulation bei Schwangeren mit hohem Thromboserisiko und Heparinunvertraglichkeit eingesetzt werden.

Abstract: Heparine und Vitamin-K-Antagonisten waren die tragenden Saulen der gerinnungshemmenden Therapie in den vergangenen Jahrzehnten. Diese Pharmaka sind zwar sehr wirksame Antikoagulanzien, haben jedoch einige Nachteile bei der praktischen Anwendung. Dies fuhrte zur Entwicklung neuer gerinnungshemmender Medikamente, die im Vergleich zu den konventionellen eine mindestens ebenburtige Wirksamkeit haben, jedoch ohne deren Limitierungen aufzuweisen. Fortschritte wurden hinsichtlich Vertraglichkeit, einfacher Anwendung und spezifischer Wirkung erzielt, was zu Verbesserungen der Pradiktivitat und des Thrombosemanagements fuhrte. Auf der Suche nach einem Antikoagulans mit idealem Profil wurden verschiedene Stufen der Gerinnungskaskade gezielt gehemmt, z. B. Thrombin, Faktor X, Faktor IX sowie Komplexe von Faktor VIIa und Tissue-Faktor bzw. Faktor Va und Faktor VIIIa. Die klinische Entwicklung der direkten Faktor-Xa- und Faktor-IIa-Inhibitoren ist am weitesten vorangeschritten, was moglicherweise zum Ersatz der konventionellen Antikoagulanzien in der Langzeitprophylaxe und Therapie venoser und arterieller thromboembolischer Komplikationen fuhrt.

Abstract: Das diabetische Fussyndrom bietet keine Herausforderung in technischer oder medizinischer Hinsicht, wohl aber enorme, bisher nicht uberwundene organisatorische Schwierigkeiten der interdisziplinaren Kooperation. Die unverandert hohe Zahl von Majoramputationen beim diabetischen Fus- Syndrom bleibt ein ungelostes Problem im deutschen Gesundheitswesen. Der Artikel beleuchtet die Ursachen unter somatologischen, psychiatrischen und philosophischen Aspekten.

Abstract: Im Rahmen der THROMKID-Studie als Qualitatsprojekt der Standigen Kommission Padiatrie der Gesellschaft fur Thrombose- und Hamostaseforschung (GTH) wurden Daten padiatrischer Patienten mit hereditaren Thrombozytopathien zwischen Mai 2005 und August 2006 erfasst. Die Ergebnisse der Thrombozytenfunktionsdiagnostik wurden bei jedem Patienten bewertet und die Diagnosen als sehr wahrscheinlich, wahrscheinlich oder unwahrscheinlich eingestuft. Von insgesamt 215 Patienten aus 31 Zentren war bei 95 (44%) die Diagnose sehr wahrscheinlich und bei 28 (13%) wahrscheinlich. Folgende Erkrankungen wurden erfasst: Thrombasthenie Glanzmann (n = 39, 32%), Aspirin- like Defekt (n = 26, 21%), thrombozytare Rezeptordefekte (n = 21, 17%), Storage-pool-Defekte (n = 18, 15%), Bernard-Soulier Syndrom (n=10, 8%), Hermansky-Pudlak-Syndrom (n = 6, 5%) und MYH9-assoziierte Makrothrombozytopenie (n = 3, 2%). Bei 92 (43%) Patienten war die Diagnose unwahrscheinlich. Die geringe Pravalenz dieser Erkrankungen und der hohe Prozentsatz nicht klassifizierbarer Krankheitsentitaten zeigt die Notwendigkeit, ein Kompetenznetzwerk zur Betreuung dieser Kinder in deutschsprachigen Landern zu etablieren.

Abstract: Upon vascular injury, locally controlled haemostasis prevents life threatening blood loss and ensures wound healing. Intracellular material derived from damaged cells at these sites will become exposed to cells and plasma proteins and could thereby influence vascular homeostasis, blood coagulation and defense mechanisms. Recently, this concept was documented by several studies indicating that extracellular nucleic acids, and RNA in particular, serve as promoter of blood coagulation in vivo and significantly increase the permeability across brain endothelial cells in vitro and in vivo. As procoagulant cofactor and "natural foreign material", RNA triggers the contactphase pathway of blood coagulation and thereby contributes to pathological thrombus formation. Administration of RNase significantly delayed occlusive thrombus formation and prevented edema formation in different animal models. Thus, extracellular RNA derived from damaged and necrotic cells may serve as a natural danger signal that contributes to initiation of host defense mechanisms, while antagonizing RNase provides new regimens for antithrombotic and vessel-protective therapies.

Abstract: One of the challenges in clinical diabetology today is to develop and implement diabetes prevention management programs for clinical practice. Recent studies have convincingly demonstrated that lifestyle intervention, addressing diet and exercise as well as pharmacologic preventive strategies reduced the risk of progressing from impaired glucose tolerance to diabetes. With respect to the worldwide burden of diabetes these studies offer a compelling evidence-base for the important translation of the research findings into community-based prevention strategies and the development of a National Diabetes Prevention Program. The workgroup "diabetes prevention" from the German Diabetes Association together with the National Action Forum Diabetes and the German Diabetes Foundation developed a concept for a National Program. This comprises a 3-step-intervention: in a first step individuals at high risk to develop type 2 diabetes are identified. The second step provides an intensive group intervention to prevent diabetes and in a third step continuous intervention should facilitate motivation maintenance and evaluation. This third step is the crucial step to maintain the effect in changing lifestyle. Recently, a compendium for diabetes prevention was developed as a practical guideline explaining how to implement prevention programs. This guideline also includes the structure of a national prevention program with a prevention manager having a central role in the concept and suggestions for evaluation and quality control.

Abstract: Die Aufklarung der DNA-Sequenzen sowohl der Gerinnungsfaktoren als auch der Gerinnungsinhibitoren hat die Erforschung genetischer Ursachen einer venosen Thromboseneigung ermoglicht. Da die Entstehung venoser Thrombosen ein multifaktorielles Geschehen ist, weisen Frauen auf Grund frauenspezifischer Risikosituationen (z. B. hormonale Kontrazeption, Schwangerschaft, Wochenbett) in bestimmten Lebensphasen ein zusatzliches expositionelles Thromboserisiko auf. Von wesentlicher Bedeutung ist es, die thrombophilen Neigungen zu definieren, bei denen eine genetische Diagnostik von besonderer klinischer Relevanz ist, zumal auch eine habituelle Abortneigung, schwangerschaftsinduzierte hypertensive Erkrankungen und frustrane In-vitro-Fertilisationen in Zusammenhang mit einer Thrombophilie gebracht werden. Trotz der vielfaltigen Moglichkeiten einer genomischen Diagnostik ist eine DNA-Analyse nur in wenigen Fallen klinisch notwendig: Sinnvoll ist eine Mutationsanalytik bezuglich einer Faktor- V-Leiden-Mutation, da die Risiken zwischen homo- und heterozygoter Auspragung differieren und von klinischer Relevanz in der Schwangerschaft und bei Schwangerschaftskomplikationen sind. Ebenso bewiesen ist dies fur die Prothrombinmutation G20210A, wobei die Datenlage fur deren homozygote im Vergleich zur heterozygoten Form auf Grund der Seltenheit unzureichend ist. Die Analytik der homozygoten Form der MTHFR-Mutation C677T ist nicht zu empfehlen, da die klinische Relevanz fur die meisten Indikationen nicht ausreichend belegt ist. Fur angeborene Mangelzustande von Antithrombin, Protein C und Protein S ist die Datenlage auf Grund ihrer geringen Inzidenzen selbst in venosen Thrombosekollektiven sehr gering. Die Mutationsanalytik kommt hier nur in Frage, wenn die Aktivitatsuntersuchungen der Proteine trotz wiederholter Messungen keine eindeutige Beurteilung zulassen. Alle ubrigen Mutationsanalysen (z. B. PAI-1-Polymorphismus, Faktor-XIII-Val34Leu-Polymorphismus) sind bei Frauen zurzeit ohne klinische Relevanz.

Abstract: Therapy and diagnosis of the diabetic foot syndrome are almost standardized, all procedures are well established. There are no challenges in technical dimensions. But the rate of major amputations remains unacceptably high in Germany. Because there are other causes than lack of medical knowledge, this review describes the somatologic, psychiatric, and philosophic perspectives of the problem.

Abstract: Mit Einfuhrung der Thienopyridine, insbesondere des Clopidogrels, standen erstmals oral wirksame therapeutische Alternativen zu Azetylsalizylsaure (ASS) als Antiplattchensubstanzen zur Verfugung. Trotz guter klinischer Wirksamkeit zeigte sich mit zunehmendem Gebrauch aber auch, dass Clopidogrel eine hohe interindividuelle Variabilitat der Antiplattchenwirkung aufweist, die wahrscheinlich auch therapierelevant ist. Eine solche unzureichende Plattchenfunktionshemmung tritt nach Ergebnissen von ex vivo Labortesten bei ca. 20–30% der behandelten Patienten auf. Prasugrel ist ein neues, oral wirksames Thienopyridin, das ein ahnliches Wirkungsspektrum wie Clopidogrel aufweist. Wie Clopidogrel ist auch Prasugrel ein Prodrug, aus dem der aktive Metabolit in der Leber uber Zytochrome entsteht. Allerdings scheinen verschiedene Zytochrome in unterschiedlichem Ausmas an der Bioaktivierung von Clopidogrel und Prasugrel beteiligt zu sein. Die Pharmakodynamik von Prasugrel entspricht qualitativ der von Clopidogrel. So hemmt auch Prasugrel bzw. der daraus entstehende aktive Metabolit R-138727 irreversibel den P2Y12-Rezeptor fur ADP. Ahnlich wie Clopidogrel – aber im Gegensatz zu ASS – beeinflusst auch Prasugrel nicht den Arachidonsaurestoffwechsel. Dies fuhrt zu synergistischen Antiplattchenwirkungen mit ASS als Inhibitor der Thromboxansynthese sowie mit Prostazyklin als Stimulator der Plattchen-cAMP-Bildung. Prasugrel wirkt oral rascher und starker als Clopidogrel. Dies erlaubt eine geringere Dosierung trotz vergleichbarer in vitro Aktivitat des aktiven Metaboliten. Diese pharmakodynamischen Vorzuge von Prasugrel im Vergleich zu Clopidogrel beruhen vor allem auf der Pharmakokinetik, die zu einem hoheren Anteil des aktiven Metaboliten fuhrt. Die Umsetzungsrate in den aktiven Metaboliten betragt bei Clopidogrel nur etwa 10–15%. Klinisch lassen sich durch Prasugrel eine hohere therapeutische Effektivitat und eine Verminderung von Resistenzen erwarten. Inwieweit dies mit einer erhohten Rate von Blutungskomplikationen einhergeht, wird eine klinische Phase-III-Studie bei PCI-Patienten zeigen, deren erste Ergebnisse noch in diesem Jahr erwartet werden.

Abstract: The translation of fundamental science-based constructs to the preemptive identification and optimal management of individuals with or those at risk for thrombotic disorders of the cardiovascular system has taken a step closer to being realized with the development of molecular technologies that include nucleic acid aptamers and their complimentary oligonucleotide antidotes. Herein, we summarize our experience with factor IX and von Willebrand factor aptamers, and introduce the era of antithrombotic pharmacobiologic therapy.

Abstract: Apart from on-label indications, recombinant factor VIIa (rFVIIa) is increasingly administered for treatment of life threatening bleeding events when appropriate standard therapy fails. Case reports and short treatment series document the efficacy and safety of rFVIIa to achieve haemostasis in patients with platelet function disorders and thrombocytopenias of various origin. An established on-label indication for the use of rFVIIa is given in patients with Glanzmann thrombasthenia with refractoriness to transfusions of platelet concentrates. Bolus applications of rFVIIa at dosages between 80 and 120 microg/kg body weight every 1.5 to 3 h are also administered successfully in patients with Bernard-Soulier syndrome, platelet storage pool defects, and other acquired platelet function disorders. In patients with Glanzmann thrombasthenia, at least three bolus injections are required to achieve effective haemostasis. In approximately half of the patients with thrombocytopenias, a single bolus of rFVIIa has been shown to be sufficient in managing otherwise untreatable bleeding complications. In these patients, haemostasis was achieved even at platelet counts <20,000/microl, although the efficacy of rFVIIa increases at higher platelet concentrations.

Abstract: Nine unusual bleeding and clotting disorders (or mimickers of such) are described in the format of case presentations, with focus on clinical history, images and diagnostic tests, followed by a discussion of the disease itself and a summarizing clinical teaching point. The disease entities discussed are acquired factor VIII inhibitor, acquired von Willebrand factor inhibitor, haemophilic pseudotumour, Gardner-Diamond syndrome, coumarin-induced skin necrosis, purple toe syndrome, brachiocephalic vein thrombosis with breast enlargement, and leg swelling due to nephrogenic fibrosing dermopathy and lymphoedema. The publication is meant to demonstrate the fascination of clinical coagulation.

Abstract: Mit Einfuhrung der Thienopyridine, insbesondere des Clopidogrels, standen erstmals oral wirksame therapeutische Alternativen zu Azetylsalizylsaure (ASS) als Antiplattchensubstanzen zur Verfugung. Trotz guter klinischer Wirksamkeit zeigte sich mit zunehmendem Gebrauch aber auch, dass Clopidogrel eine hohe interindividuelle Variabilitat der Antiplattchenwirkung aufweist, die wahrscheinlich auch therapierelevant ist. Eine solche unzureichende Plattchenfunktionshemmung tritt nach Ergebnissen von ex vivo Labortesten bei ca. 20–30% der behandelten Patienten auf. Prasugrel ist ein neues, oral wirksames Thienopyridin, das ein ahnliches Wirkungsspektrum wie Clopidogrel aufweist. Wie Clopidogrel ist auch Prasugrel ein Prodrug, aus dem der aktive Metabolit in der Leber uber Zytochrome entsteht. Allerdings scheinen verschiedene Zytochrome in unterschiedlichem Ausmas an der Bioaktivierung von Clopidogrel und Prasugrel beteiligt zu sein. Die Pharmakodynamik von Prasugrel entspricht qualitativ der von Clopidogrel. So hemmt auch Prasugrel bzw. der daraus entstehende aktive Metabolit R-138727 irreversibel den P2Y12-Rezeptor fur ADP. Ahnlich wie Clopidogrel – aber im Gegensatz zu ASS – beeinflusst auch Prasugrel nicht den Arachidonsaurestoffwechsel. Dies fuhrt zu synergistischen Antiplattchenwirkungen mit ASS als Inhibitor der Thromboxansynthese sowie mit Prostazyklin als Stimulator der Plattchen-cAMP-Bildung. Prasugrel wirkt oral rascher und starker als Clopidogrel. Dies erlaubt eine geringere Dosierung trotz vergleichbarer in vitro Aktivitat des aktiven Metaboliten. Diese pharmakodynamischen Vorzuge von Prasugrel im Vergleich zu Clopidogrel beruhen vor allem auf der Pharmakokinetik, die zu einem hoheren Anteil des aktiven Metaboliten fuhrt. Die Umsetzungsrate in den aktiven Metaboliten betragt bei Clopidogrel nur etwa 10–15%. Klinisch lassen sich durch Prasugrel eine hohere therapeutische Effektivitat und eine Verminderung von Resistenzen erwarten. Inwieweit dies mit einer erhohten Rate von Blutungskomplikationen einhergeht, wird eine klinische Phase-III-Studie bei PCI-Patienten zeigen, deren erste Ergebnisse noch in diesem Jahr erwartet werden.

Abstract: Die plasmatische Gerinnung ist bei den Saugetieren im Wesentlichen gleichartig aufgebaut. Unterschiede bestehen hinsichtlich Artspezifitat und Quantitat der Gerinnungsfaktoren. Bei Saugetieren wurde ein groser Teil der auch beim Menschen auftretenden Gerinnungsstorungen beobachtet. Gerinnungsanalytische Untersuchungen wurden bisher fast ausschlieslich bei Haustieren vorgenommen. Fur die Mehrzahl der Saugetierarten (z. B. Zootiere) existieren somit keine oder nur zufallige Angaben. Eine Standardisierung der in der Tiermedizin angewendeten gerinnungsanalytischen Methoden ist nicht erfolgt. Bedeutung und Aussagekraft der Globalteste sind beim Tier im Vergleich zum Menschen eingeschrankt. Einzelfaktorenaktivitaten werden nach dem koagulometrischen Messprinzip bestimmt. Die Ermittlung der Ergebnisse erfolgt unter Bezug auf die Aktivitat des Menschen mit Hilfe eines humanen Normalplasmas oder unter Bezug auf die Aktivitat des betreffenden Tieres mit Hilfe eines arteigenen Normalplasmas. Ein Problem ist die Parallelitat der als Bezugskurven dienenden Verdunnungskurven. Die Aktivitaten der Gerinnungsfaktoren der Saugetiere weichen in den meisten Fallen mehr oder weniger ausgepragt von denen des Menschen ab.

Abstract: Ein Problem in der Therapie der Hamophilie ist die Entwicklung von Antikorpern gegen den zugefuhrten Faktor VIII. Patienten mit Antikorpern sind bei spontanen Blutungen, Operationen oder Traumata besonders gefahrdet. Ist die Immuntoleranztherapie mit hohen i.v.-Dosen von Faktor VIII nicht erfolgreich, kommt eine Behandlung mit rekombinantem Faktor VIIa oder aktiviertem Prothrombinkomplex in Betracht. Dieser Artikel fasst die Daten dreier Patienten mit einer schweren Form der Hamophilie A und einer Intron- 22-Inversion im FVIII-Gen, die Antikorper gegen FVIII entwickelt haben, zusammen. Die Gabe von rFVIIa erwies sich bei diesen Patienten nicht nur als effektiv, sondern auch als sicher. Daruber hinaus zeigte sich unter der prophylaktischen Therapie mit rFVIIa in individueller Dosierung von 180 bis 270 μg/kg Korpergewicht einmal pro Tag eine deutliche Reduktion der spontanen Blutungsereignisse (Target Joints, Muskulatur, andere Lokalisation). Die verminderte Blutungsfrequenz fuhrte zum Ruckgang der Gelenk-und Muskelschmerzen und verhalf den jungen Patienten zu groserer Mobilitat und deutlich besserer Lebensqualitat.

Abstract: Hamostase ist die konzertierte Aktion von Blutkomponenten, um Blutverlust bei Verletzung von Blutgefasen zu verhindern. Thrombose stellt die Kehrseite dieses physiologischen Prozesses dar, d. h., fehlgeleitet lauft eine hamostatische Reaktion an einer krankhaft veranderten Gefaswand ab. Durch hamodynamische Krafte werden die Thrombozyten in eine wandnahe Grenzschicht gedrangt und stromen entlang des Endothels auf der Suche nach Defekten. Wird eine Verletzungsstelle entdeckt, kommt es zur sofortigen Anlagerung der Thrombozyten, die mit der initialen Abbremsung und Adhasion durch Glykoprotein(GP)-Ibα-Rezeptorbindung an von-Willebrand-Faktor (VWF) beginnt. GPIb benotigt keine Stimulierung im Gegensatz zu den nachfolgend durch „outside-in“ und „inside-out signalling“ aktivierten weiteren Rezeptoren wie Integrin αIIbβ3 (GPIIb/IIIa), Integrin α2β1, GP VI. Letztere binden an ihre entsprechenden Liganden wie VWF, Fibrinogen, Kollagen und andere subendotheliale Proteine. An dem ersten Rasen haftender Thrombozyten kommt es durch VWF vermittelt zu weiterer transienter Plattchenanlagerung, die durch Fibrinogenbruckenbildung zwischen Integrin-αIIbβ3-Rezeptoren auf benachbarten Plattchen gefestigt wird. Solche Aggregate stellen eine grose Masse an prokoagulatorischen Membranen dar, an deren Oberflachen Gerinnungsfaktoren komplexiert und aktiviert werden. Damit lauft die Fibrinpolymerisation um ein Vielfaches beschleunigt ab. Zusatzlich besitzen Thrombozyten mRNA zur schnellen Produktion von TF (tissue factor), dem effektivsten Trigger der extrinsischen Gerinnung. Die entstandenen Fibrinfasern stabilisieren die Thrombozytenaggregate gegen Abriss durch Scherkrafte. Aus Thrombozyten unter hohen Scherraten durch GPIb-VWF-Interaktion entstandene Mikropartikel weisen ebenfalls aktivierte Membranen auf, wodurch es in Koagulationstests zu einer Verkurzung der Gerinnungszeit kommt. Somit scheinen Thrombozyten und thrombozytare Mikropartikel nicht nur bei der Fokussierung der hamostatischen Antwort auf die Verletzungsregion sondern auch bei der Initiierung und Beschleunigung der nachfolgenden Gerinnung eine wesentliche Rolle zu spielen.

Abstract: Patienten mit Atherothrombose erhalten prophylaktisch ASS und/oder Clopidogrel zur Hemmung der Plattchenaggregation. Es wurde untersucht, ob ein aggregometrisches Verfahren den Effekt aggregationshemmender Substanzen (ASS 30, 50, 100, 300 mg/d, Clopidogrel 75 mg/d oder ASS 100 + Clopidogrel 75 mg/d) abbilden kann. Ein modifizierter Plattchenaggregationstest diente der Bestimmung der maximalen Aggregation nach Induktion mit ADP, Kollagen, Adrenalin und Arachidonsaure. Aus Werten eines gesunden Kollektivs wurden Referenzwerte abgeleitet und ein einfaches System zur Detektion inadaquater Plattchenhemmung entwickelt. Im Vergleich zur Kontrollgruppe zeigte sich eine signifikante Hemmung der maximalen Aggregation mit allen Induktoren bei Patienten unter ASS und der Kombination ASS + Clopidogrel. Bei Patienten unter Clopidogrel fand sich eine Hemmung der Aggregation nach Induktion mit ADP, Kollagen und Arachidonsaure. Unter 100 mg ASS/d trat eine ungenugende Hemmung bei 27%, unter 75 mg Clopidogrel/d bei 26% und unter der Kombinationstherapie bei 7% der Patienten auf. Die Ergebnisse zeigen, dass bei vielen Patienten mit arteriellen Thrombosen eine inadaquate Plattchenhemmung vorliegt.

Abstract: Thrombozyten sind als anukleare Zellen ideale Forschungsobjekte fur moderne Proteomanalysen. Trotz ihrer Bedeutung in Hamostase und Thrombose ist das Proteinrepertoire von Plattchen zu grosen Teilen bislang nicht detailliert charakterisiert worden. In Vorbereitung auf bioinformatische und funktionelle Studien wurde eine Reihe von Proteomanalysen auf Thrombozytensubproteome angewendet, die ein Plasmamembranproteom sowie die Analyse von posttranslationalen Modifikationen einschliesen. Auf dieser Basis konnten 489 Proteine dargestellt werden, die nicht in bisherigen Proteomansatzen charakterisiert wurden sowie uber 550 Phosphorylierungs- und 326 N-Glykosylierungsstellen. Diese Ergebnisse stellen neue Ansatzpunkte fur funktionelle Forschungen durch die Identifikation neuer Plattchenproteine bzw. derer Modifikationen dar.

Abstract: Die Stimulation des Kollateralgefaswachstums (Arteriogenese) stellt eine attraktive alternative Behandlungsmethode vor allem fur Patienten mit hochgradigen diffusen stenosierenden Gefaserkrankungen dar. Ausgedehnte In-vitround In-vivo-Untersuchungen der vergangenen Dekaden haben zu einem umfassenden Verstandnis der Basismechanismen der Arteriogenese gefuhrt. Aufgrund des zeitlichen Ablaufs der kollateralen Proliferation erscheint eine rechtzeitige Induktion fur Risikopatienten von entscheidender Bedeutung zu sein. Potenzielle Therapieansatze sind durch Stimulation der Monozytenfunktion (z. B. uber die Applikation von Zytokinen) denkbar. Erste klinische Anwendungen zeigen jedoch die Grenzen einer unifaktoriellen Therapie, die sich allein auf die Therapie mit einem einzelnen Wachstumsfaktor stutzt. Daher stellt die Aufrechterhaltung des mechanischen Induktors der vaskularen Proliferation, der endothelialen Schubspannung, eine mogliche gute Therapieaddition dar. Aktuelle Ergebnisse zeigen, dass dieses nicht nur durch korperliches Training, sondern auch durch die passive Applikation einer externen Gegenpulsation (EECP) moglich ist, eine Methode, die in der klinischen Anwendung erste vielversprechende Ergebnisse zeigt.

Abstract: Der Standard in der Erhaltungstherapie (Sekundarprophylaxe) der venosen Thromboembolie ist die Gabe von Vitamin- K-Antagonisten mit einer Ziel-INR von 2,0 bis 3,0. Die Rezidivrate sinkt hierunter auf ein Minimum von ca. 1% pro Jahr. Allerdings muss in Abhangigkeit vom Patientenprofil mit groseren Blutungen in einer Haufigkeit von 1 bis 3% gerechnet werden. Die Standarddauer der Erhaltungstherapie betragt 3-6 Monate. Zu diesem Zeitpunkt endet sie in jedem Fall bei Patienten mit einem vorubergehenden Risikofaktor (Operation, Trauma). Die Verlangerung der Erhaltungstherapie kommt nur fur Patienten mit erhohtem Rezidivrisiko in Frage. Bereits nach der ersten Episode kann sie auf unbestimmte Dauer angesetzt werden bei Patienten mit aktiver Krebserkrankung oder schweren thrombophilen Defekten (Antiphospholipidsyndrom, schwerem familiaren Antithrombin-, Protein-C- oder Protein-S-Mangel). Zunachst auf ein Jahr befristen wird man die Erhaltungstherapie bei einer ersten idiopathischen Episode von VTE oder mittelschweren (z. B. kombinierten) thrombophilen Defekten. Der einfache heterozygote Faktor-V-Leiden-Defekt oder die Prothrombin-20210-Variante fallen nicht darunter. Das Rezidiv einer idiopathischen Thrombose wiederum sollte Anlass fur eine langerfristige oder dauerhafte Erhaltungstherapie sein. Jede Entscheidung uber die Dauer muss eine – periodisch wiederholte – Abschatzung des individuellen Blutungsrisikos beinhalten und individuelle Praferenzen des Patienten berucksichtigen. Als alternative Medikation zur Erhaltungstherapie stehen zurzeit niedermolekulare Heparine zur Verfugung. Neue parenterale und oral zu verabreichende Wirkstoffe befinden sich in der klinischen Erprobung.

Abstract: With the establishment of institutions for child delivery in city hospitals and with incorporation of routine autopsy into the field of activity of assistants at birth, childbed fever spread epidemically and was fatal in most cases. Nearly every third woman in childbed died of puerperal sepsis in the Hotel Dieu in Paris and in the Erste Wiener Gebarklinik in Vienna. The tragic fate of obstetrician Ignaz Semmelweis began here, he recognized disease transmission from pus and body parts by physicians during the process of delivery. At the end of the 19(th) century puerperal sepsis occurred less frequently, its course was nevertheless equally dramatic. Pathophysiologically a septic thrombophlebitis of the ovarian vein was seen as the primary cause of the pyaemia. Yet, the ligature of the vessel did not alter the deadly course of the disease. Based on sections Trendlenburg realized that the internal iliacal vein plays a much greater role in protracted pyaemia. Thereupon he performed a ligature of this vessel. The long course of a complicated infection took a good turn with this operation. Trendlenburg's ligature and resection of the ovarian and internal iliacal vein were usually combined with hysterectomy. In the following decades this great operation of seriously ill women in childbed found agreement as well as rejection. Most interventions did not save the lives of the patients. Before antibiotic therapy was introduced, physicians were almost helpless against puerperal pyaemia.

Abstract: Ziel der Blutgerinnung ist die Verhinderung eines Blutverlustes. Das Fibrinolysesystem dient dazu, das Produkt der Blutgerinnung, das Fibringerinnsel, zu beseitigen. Eine wichtige Verbindung zwischen Gerinnungsaktivierung und Fibrinolyse ist der Thrombin-aktivierbare Fibrinolyse-Inhibitor (TAFI). TAFI wird durch Thrombin aktiviert, wobei Thrombomodulin als Kofaktor wirken kann. TAFIa hemmt die Aktivierung von Plasminogen und die Proteolyse von Fibrin, indem es vom Fibrin Lysinreste abspaltet, die fur die Bindung von t-PA, Plasminogen und Plasmin entscheidend sind. Hohe Thrombinkonzentrationen begunstigen die TAFI-Aktivierung und fuhren so zu Gerinnseln mit hoher Resistenz gegenuber der Fibrinolyse. Niedrige Thrombinkonzentrationen, bei Patienten mit hamorrhagischer Diathese, oder gerinnungshemmender Therapie, fuhren zu verminderter TAFIa-Aktivitat und damit zu einer gesteigerten Fibrinproteolyse. Aus der Erforschung des TAFI-Systems ergeben sich neue therapeutische Ansatze, sowohl fur die Behandlung von Blutungen, als auch fur die Behandlung von Thrombosen, Embolien oder disseminierter intravasaler Gerinnung.

Abstract: Die plasmatische Gerinnung ist bei den Saugetieren im Wesentlichen gleichartig aufgebaut. Unterschiede bestehen hinsichtlich Artspezifitat und Quantitat der Gerinnungsfaktoren. Bei Saugetieren wurde ein groser Teil der auch beim Menschen auftretenden Gerinnungsstorungen beobachtet. Gerinnungsanalytische Untersuchungen wurden bisher fast ausschlieslich bei Haustieren vorgenommen. Fur die Mehrzahl der Saugetierarten (z. B. Zootiere) existieren somit keine oder nur zufallige Angaben. Eine Standardisierung der in der Tiermedizin angewendeten gerinnungsanalytischen Methoden ist nicht erfolgt. Bedeutung und Aussagekraft der Globalteste sind beim Tier im Vergleich zum Menschen eingeschrankt. Einzelfaktorenaktivitaten werden nach dem koagulometrischen Messprinzip bestimmt. Die Ermittlung der Ergebnisse erfolgt unter Bezug auf die Aktivitat des Menschen mit Hilfe eines humanen Normalplasmas oder unter Bezug auf die Aktivitat des betreffenden Tieres mit Hilfe eines arteigenen Normalplasmas. Ein Problem ist die Parallelitat der als Bezugskurven dienenden Verdunnungskurven. Die Aktivitaten der Gerinnungsfaktoren der Saugetiere weichen in den meisten Fallen mehr oder weniger ausgepragt von denen des Menschen ab.

Abstract: Die Verfugbarkeit von Mausen mit genetischen Defekten des hamostatischen Systems (Knock-out- und transgene Mause) hat es ermoglicht, die Bedeutung des Gerinnungssystems fur die Entwicklung des Embryos und der Plazenta zu charakterisieren. Dabei wurde die Funktion der Thrombozyten erst kurzlich experimental untersucht. Diese Studien haben neue Einblicke in die Funktion von Thrombozyten fur die Reproduktion gegeben. Das Fehlen embryonaler Thrombozyten infolge einer genetischen Ablation des Transkriptionsfaktors NF-E2 fuhrt zu einer embryonalen Wachstumsverzogerung und verminderten Vaskularisation der Plazenta. Ein maternaler Thrombozytenmangel ist mit Plazentablutungen assoziiert, die jedoch keinen Einfluss auf das Uberleben des Embryos oder der Mutter haben. Thrombozyten oder thrombozytare Mediatoren regulieren die invasiven Eigenschaften und den Phanotyp humaner extravilloser Trophoblastenzellen. Im Gegensatz hierzu sind Thrombozyten und Fibrinogen, und somit die Fahigkeit Thrombozyten-Fibrin-Aggregate zu bilden, fur die embryonale Entwicklung nicht erforderlich. Diese Daten beweisen, dass Thrombozyten eine Funktion fur die Plazentaentwicklung und/oder -funktion haben, wohingegen Thrombozyten nicht fur die Entwicklung des Embryos selber erforderlich sind. Das bedeutet, dass die embryonale Letalitat von Mausen mit genetischen Gerinnungsdefekten nicht auf das Fehlen einer Thrombzyten-Fibrin-Interaktion zuruckgefuhrt werden kann, und das Gerinnungssystem durch andere Mechanismen, z. B. Regulation der intrazellularen Signaltransduktion durch Protease-aktivierbare Rezeptoren (PARs), die Entwicklung des Embryos reguliert.

Abstract: Das zentrale Gerinnungsenzym, die Serinproteinase Thrombin, kann uber die Protease-aktivierten Rezeptoren 1 und 4 der Tumorzellen in deren Wachstum modulierend eingreifen. Das Thrombin ist im Tumormikroenvironment permanent verfugbar, Meizothrombin wird an einem tumorspezifischen Aktivierungskomplex aus Prothrombin generiert und kann ebenfalls das Tumorzellwachstum via PAR-1 und dem 7-Transdomanen-Protein-Rezeptor-Signalweg beeinflussen. PEG-gekoppelte direkte Thrombininhibitoren, die eine spezielle pharmakokinetische Charakteristik aufweisen und fur eine langzeitige Wirksamkeit im extrazellularen Wasserraum designt wurden, kontrollieren die Serinproteinaseaktivitat im Tumormikroenvironment und haben damit eine hohe potenzielle tumortherapeutische Wirksamkeit. In xenografischen Tumormodellen hat diese neue Substanzklasse einen signifikanten kanzerostatischen Effekt gezeigt.